美国近1/5(约5000万)成年人患有慢性疼痛，其中，有1100万人受到高冲击性慢性疼痛的影响。慢性疼痛通常持续6个月以上，对患者的生活质量造成负面影响。传统的疼痛治疗方案，如aspirin(阿司匹林)、ibuprofen(布洛芬)、naproxen(萘普生)等非甾体类抗炎药物或acetaminophen(扑热息痛，如百服宁、必理通、泰诺)等镇痛药，通常不足以治疗该疼痛，而阿片类药物具有高度成瘾性，会导致严重的健康危机。2019年，美国有近5万人死于阿片类药物的过量服用。因此，亟需一种安全且不会成瘾的疼痛治疗方案。

　　


　　近日，AmbioPharm与加州大学戴维斯分校合作开发非阿片类镇痛肽药物，该镇痛肽是基于秘鲁的绿色天鹅绒狼蛛(Thrixopelma pruriens)发现的，并利用现代计算生物学技术设计而成。该合成肽能有效阻断电压门控性钠离子通道Nav1.7，并不会产生副作用。AmbioPharm将合成该新型复杂的狼蛛毒肽分子，在从发现到商业生产的各阶段中为研究人员提供服务。

　　据了解，AmbioPharm隶属于Ambio Pharmaceuticals Group，是一家领先的创新驱动型多肽CMO/CDMO公司，由Juncai(Chris)Bai博士创立于2005年，总部位于美国，并在欧洲、美国和亚洲设有分支机构。公司聚焦于多肽及其相关产品的开发和制造，拥有超过 14 年的经验和专业知识，为全球制药/生物技术公司生产用于研究、临床开发和商业应用的定制产品。公司在美国南卡罗莱纳州和中国上海均设有生产基地，为客户生产符合cGMP的新分子实体(NCE)和多肽原料药。 公司拥有8套生产设备可同时进行生产，用于多肽固相合成的反应器体积高达1000升(100公斤粗肽/批次)，溶液反应器体积高达5000升(200公斤粗肽/批次)。此外，公司还拥有100cm的HPLC纯化系统和多个高达1000L的冻干系统。位于美国南卡罗莱纳州和中国上海的2个生产基地可生产g-300kg级别的多肽原料药。

　　狼蛛镇痛肽的开发

　　事实上，自然界中存在许多有毒生物，其毒液能提供各种潜在候选药物，可用于治疗糖尿病、疼痛和癌症等疾病。如，齐考诺肽(芋螺毒素MVIIA，商品名为Prialt®)就是发现自锥形蜗牛毒素的一种镇痛肽药物，它为一种新型N型钙通道阻滞剂，可通过阻断钙特异性离子通道(能传导疼痛信号)来治疗慢性疼痛。齐考诺肽于2004年底获FDA批准，用于治疗因肿瘤、艾滋病及其他疾病所导致的慢性疼痛，是目前唯一获批上市的镇痛肽药物，原研厂家为Tersera Therapeutics，但由于该药物需经鞘内注射，给药不便利，因此市场表现不佳。

　　与锥形蜗牛一样，许多蜘蛛分泌的毒液也包含多种化合物，包括离子通道阻断肽。目前，从蜘蛛毒液中分离出的某些钠通道阻断肽已被证明可作为缓解疼痛的潜在疗法。 在NIH计划的部分支持下，加州大学戴维斯分校的Vladimir Yarov-Yarovoy和Heike Wulff博士领导的研究团队从秘鲁的绿色天鹅绒狼蛛(Thrixopelma pruriens)中发现了一种阻断肽，能阻断电压门控性钠离子通道Nav1.7。电压门控性钠通道在疼痛的产生和发展中起关键性作用，其对疼痛传导通路特别是外周感觉神经元的作用一直是疼痛领域的研究热点。Nav1.7属于电压门控性钠离子通道的其中一种亚型，主要分布于外周初级感觉神经元和交感神经节神经元，参与人疼痛信号通路，与人类多种可遗传的疼痛疾病密切相关。 然而，狼蛛毒液中的天然肽不仅能阻断感觉神经中的Nav1.7，还会阻断肌肉和大脑中的Nav1.7，导致严重的副作用。因此，研究团队没有直接从狼蛛中提取毒液，而是通过使用华盛顿大学开发的Rosetta软件对狼蛛毒肽进行修饰，将其转化为可缓解疼痛的合成肽。这种方法被称为“毒素工程”。通过该方法合成的肽有可能防止肽与其他电压门控离子通道相互作用而引起副作用，并提高其选择性阻断Nav1.7通路的能力。同时，该合成肽还能阻断除Nav1.7外的其他钠电压门控通道。

　　此外，疼痛的产生过程较为复杂，涉及到疼痛感受器、传导神经、疼痛中枢等。早期的镇痛药大致可分为非甾体类抗炎药物(如阿司匹林)、阿片受体类(如吗啡)以及其他辅助性镇痛药，这些药物对于慢性药物有较好的疗效，但受限于其毒副作用。其中，阿司匹林容易对人体循环系统造成较大损伤；吗啡属于阿片类药物，具有高度成瘾性等。近年来，镇痛药物的开发开始向多肽等小分子领域转移。研究表明，来源于生物毒素的多肽表现出良好的镇痛作用，且与传统镇痛药物相比，其具有无成瘾性、持久性、安全性较高等显著优势，有潜力成为新型镇痛药物。