古中人：CAR-T治疗具价值 但RNA治疗更被看好
随着基因编辑技术的快速发展，市场一直对生物科技领域的前景抱以巨大期望。虽然我们对尖端生物科技领域的知识有限，但能从不少券商的研究报告中可以了解到一二。大受市场关注的CAR-T治疗，虽然具有很好的治疗效果，尤其对晚期难治性肿瘤疾病具有卓越的临床试验数据，不过在招商証券近期发表的行业研报中，可以看到CAR-T治疗在细胞培养和后续增产上存在一定的挑战。
报告中指，过去十年，CAR-T治疗在肿瘤免疫治疗研发领域获得了广泛关注(其中根据ClinicalTrial.Gov，已经注册多于340项临床试验)，目前有7项CAR-T产品用于血液肿瘤的CAR-T治疗产品获得批准。通过基于逆转录病毒/慢病毒的转基因编辑将嵌合抗原受体 (CAR) 转染进入T细胞进行表达，CAR-T细胞疗法充分利用人体先天免疫力以发挥对抗恶性癌细胞的作用。CAR识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发T细胞效应功能以实现抗肿瘤作用。
据该行了解及分析，为了发掘 CAR-T的治疗潜力，产业界主要集中在三个领域投入努力：1) 优化自体CAR-T以减轻严重的AE，例如细胞因子风暴(CRS)和神经毒性(ICAN)； 2)探索利用异体CAR-T系统生产「现成」产品的可能性；3) 推广用于实体瘤治疗的新型T细胞工程技术。
在此，我们要先了解CAR-T的结构：嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法对血液系统恶性肿瘤的治疗模式进行了革新，在晚期难治性患者中实现了高效和持久的疗效。通过从患者血液中获取的T细胞，并通过基因工程编辑T细胞以表达对肿瘤抗原具有特异性的嵌合抗原受体(CARs)。CAR识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发T细胞效应功能以实现抗肿瘤活性。CAR的关键结构包括能够识别肿瘤的细胞外抗原结合区(例如 scFV)；将受体锚定在细胞表面的跨膜和铰链结构域；触发抗原结合的胞内信号域。
CAR-T治疗的发展已到了第二代，而FDA批准的产品也是基于此。不过招商証券指，尽管疗效显著，但CAR-T治疗的高度创新性在当前也同时限制了其商业化程度。首先，安全问题。考虑到危及生命的AE和严格的监管要求，CAR-T 产品仅适用于特定的复发或难治性患者血液肿瘤患者005A，且有待优化产品的生产供应生态系统。目前的CAR-T生产是以一批次/一个患者为基础的模式提供，交付周期长。此外，生产制造过程非常复杂，需要大型洁净室、经过训练的操作人员和专用于处理生物材料的冷链系统。
可以说，CAR-T具有美丽的糖衣，但规模化生产是有其很大限制。因此，市场已有不少目光转向RNA治疗。
事实上，据一些跨国公司报导，全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。虽然，目前CAR-T生产产业链上游的一些主要的病毒载体制造CDMOs已采用了新型细胞培养系统(例如，采用基于悬浮细胞或稳定生产细胞系的转染体系)来提高产能，但这些新的生产体系应用到大规模的CAR-T生产链上仍需要来自两面方面因素的推动：一是来自监管机构的进一步生产指导，二是来自产业界提高生产流程的标准化。
巨大潜力的RNA疗法 -- 核酸药物
相反，RNA疗法 - 核酸药物针对基因转录后水平治疗，候选靶点丰富，尤其针对一些蛋白靶点难以成药的基因，未来开发和应用潜力巨大。当然，如何避免快速被降解并精准作用靶标发挥疗效是目前所有核酸药物研发和产业化普遍面临的瓶颈问题。不过，经过创新药企如Alnylam、Ionis Novartis以至港股上市的Sirnaomics (圣诺医药，股份代号︰2257)的努力，上述瓶颈问题已得到很好的解决。通过化学修饰技术和构建递送系统来完成药物的递送。
化学修饰技术可以较好地解决核酸药物的不稳定、易被清除和降解、半衰期短及免疫原性等问题。目前常用的化学修饰技术包括硫代磷酸酯(phosphorothioate,PS)修饰、核糖修饰(例如,2'-羟基位替换为2'-O甲基,2'-氟)、核糖五元环改造(例如,磷酰二胺吗啉代寡核苷酸(phosphorodiamidate morpholino oligomer,PMO)和锁核酸(locked nucleic acid,LNA)替换)、碱基(例如,假尿苷、5-甲基胞苷等类似物替换)及核苷酸链末端改造等。通过化学修饰，药物的药代动力学性质得到极大改善，第一个关键技术难点得以突破。
构建高效递送系统可以全面提升核酸药物的靶向运输和识别精准度，是解决第二个关键技术难点的重要手段。目前具有应用前景的递送系统包括脂质纳米颗粒LNP、环糊精纳米聚合物(cyclodextrin polymer nanoparticles,CDP)以及动态多聚缀合物(dynamic polyconjugates,DPC)、GalNAc、肽、抗体和其他小分子等。当中，我们比较关注的是圣诺医药的新型GalNAc递送平台。
据公司今年8月发布的公告，显示公司已研发一款新型GalNAc递送平台试剂，相较于直接与siRNA结合的GalNAc递送平台能更快发挥作用。该递送平台利用PDoV具备强化的内涵体逃逸机制的特性，可为两个不同的siRNA抑制剂提供两个结合位点。当PDoV与三价GalNAc连接时，可以高效且特定地将siRNA递送至肝细胞。换言之，应用新型GalNAc递送平台的药品具有双标点的特性。此外，公司亦表示，很可能是由于PDoV具备内涵体逃逸更快速的特性，相较于单独使用GalNAc平台，PDoV-GalNAc平台在体内和体外的早期治疗中展现出更强的RNAi疗法活性。公司正在基于PDoV-GalNAc递送平台研发多款候选产品。
PDoV-GalNAc递送技术可以有效地适用于具有不同siRNA的双靶向siRNA疗法，同时亦能针对同一mRNA的两个区域或(两个药物靶点中)不同mRNA。双靶点PDoV-GalNAc siRNA设计已证明，相比起单一的siRNA设计，其在体外将靶向基因敲低的效率高10至15倍。目前Sirnaomics正在利用该技术开发多款新型的siRNA候选药物，包括用于治疗血高甘油三酯升高靶向肝细胞表达的PCSK9基因的STP135G、 靶向乙型肝炎病毒mRNA的STP145G以及用于治疗高血压靶向肝细胞表达的血管紧张素原的STP165G。
另外，值得留意的是在规模化量产或增产上，RNA治疗药品能够快速生产或提产，此从应用mRNA治疗技术的疫苗产品的迅速增产中已充份见证。
报告中指，过去十年，CAR-T治疗在肿瘤免疫治疗研发领域获得了广泛关注(其中根据ClinicalTrial.Gov，已经注册多于340项临床试验)，目前有7项CAR-T产品用于血液肿瘤的CAR-T治疗产品获得批准。通过基于逆转录病毒/慢病毒的转基因编辑将嵌合抗原受体 (CAR) 转染进入T细胞进行表达，CAR-T细胞疗法充分利用人体先天免疫力以发挥对抗恶性癌细胞的作用。CAR识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发T细胞效应功能以实现抗肿瘤作用。
据该行了解及分析，为了发掘 CAR-T的治疗潜力，产业界主要集中在三个领域投入努力：1) 优化自体CAR-T以减轻严重的AE，例如细胞因子风暴(CRS)和神经毒性(ICAN)； 2)探索利用异体CAR-T系统生产「现成」产品的可能性；3) 推广用于实体瘤治疗的新型T细胞工程技术。
在此，我们要先了解CAR-T的结构：嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法对血液系统恶性肿瘤的治疗模式进行了革新，在晚期难治性患者中实现了高效和持久的疗效。通过从患者血液中获取的T细胞，并通过基因工程编辑T细胞以表达对肿瘤抗原具有特异性的嵌合抗原受体(CARs)。CAR识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发T细胞效应功能以实现抗肿瘤活性。CAR的关键结构包括能够识别肿瘤的细胞外抗原结合区(例如 scFV)；将受体锚定在细胞表面的跨膜和铰链结构域；触发抗原结合的胞内信号域。
CAR-T治疗的发展已到了第二代，而FDA批准的产品也是基于此。不过招商証券指，尽管疗效显著，但CAR-T治疗的高度创新性在当前也同时限制了其商业化程度。首先，安全问题。考虑到危及生命的AE和严格的监管要求，CAR-T 产品仅适用于特定的复发或难治性患者血液肿瘤患者005A，且有待优化产品的生产供应生态系统。目前的CAR-T生产是以一批次/一个患者为基础的模式提供，交付周期长。此外，生产制造过程非常复杂，需要大型洁净室、经过训练的操作人员和专用于处理生物材料的冷链系统。
可以说，CAR-T具有美丽的糖衣，但规模化生产是有其很大限制。因此，市场已有不少目光转向RNA治疗。
事实上，据一些跨国公司报导，全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。虽然，目前CAR-T生产产业链上游的一些主要的病毒载体制造CDMOs已采用了新型细胞培养系统(例如，采用基于悬浮细胞或稳定生产细胞系的转染体系)来提高产能，但这些新的生产体系应用到大规模的CAR-T生产链上仍需要来自两面方面因素的推动：一是来自监管机构的进一步生产指导，二是来自产业界提高生产流程的标准化。
巨大潜力的RNA疗法 -- 核酸药物
相反，RNA疗法 - 核酸药物针对基因转录后水平治疗，候选靶点丰富，尤其针对一些蛋白靶点难以成药的基因，未来开发和应用潜力巨大。当然，如何避免快速被降解并精准作用靶标发挥疗效是目前所有核酸药物研发和产业化普遍面临的瓶颈问题。不过，经过创新药企如Alnylam、Ionis Novartis以至港股上市的Sirnaomics (圣诺医药，股份代号︰2257)的努力，上述瓶颈问题已得到很好的解决。通过化学修饰技术和构建递送系统来完成药物的递送。
化学修饰技术可以较好地解决核酸药物的不稳定、易被清除和降解、半衰期短及免疫原性等问题。目前常用的化学修饰技术包括硫代磷酸酯(phosphorothioate,PS)修饰、核糖修饰(例如,2'-羟基位替换为2'-O甲基,2'-氟)、核糖五元环改造(例如,磷酰二胺吗啉代寡核苷酸(phosphorodiamidate morpholino oligomer,PMO)和锁核酸(locked nucleic acid,LNA)替换)、碱基(例如,假尿苷、5-甲基胞苷等类似物替换)及核苷酸链末端改造等。通过化学修饰，药物的药代动力学性质得到极大改善，第一个关键技术难点得以突破。
构建高效递送系统可以全面提升核酸药物的靶向运输和识别精准度，是解决第二个关键技术难点的重要手段。目前具有应用前景的递送系统包括脂质纳米颗粒LNP、环糊精纳米聚合物(cyclodextrin polymer nanoparticles,CDP)以及动态多聚缀合物(dynamic polyconjugates,DPC)、GalNAc、肽、抗体和其他小分子等。当中，我们比较关注的是圣诺医药的新型GalNAc递送平台。
据公司今年8月发布的公告，显示公司已研发一款新型GalNAc递送平台试剂，相较于直接与siRNA结合的GalNAc递送平台能更快发挥作用。该递送平台利用PDoV具备强化的内涵体逃逸机制的特性，可为两个不同的siRNA抑制剂提供两个结合位点。当PDoV与三价GalNAc连接时，可以高效且特定地将siRNA递送至肝细胞。换言之，应用新型GalNAc递送平台的药品具有双标点的特性。此外，公司亦表示，很可能是由于PDoV具备内涵体逃逸更快速的特性，相较于单独使用GalNAc平台，PDoV-GalNAc平台在体内和体外的早期治疗中展现出更强的RNAi疗法活性。公司正在基于PDoV-GalNAc递送平台研发多款候选产品。
PDoV-GalNAc递送技术可以有效地适用于具有不同siRNA的双靶向siRNA疗法，同时亦能针对同一mRNA的两个区域或(两个药物靶点中)不同mRNA。双靶点PDoV-GalNAc siRNA设计已证明，相比起单一的siRNA设计，其在体外将靶向基因敲低的效率高10至15倍。目前Sirnaomics正在利用该技术开发多款新型的siRNA候选药物，包括用于治疗血高甘油三酯升高靶向肝细胞表达的PCSK9基因的STP135G、 靶向乙型肝炎病毒mRNA的STP145G以及用于治疗高血压靶向肝细胞表达的血管紧张素原的STP165G。
另外，值得留意的是在规模化量产或增产上，RNA治疗药品能够快速生产或提产，此从应用mRNA治疗技术的疫苗产品的迅速增产中已充份见证。